数理科学与生物医学的融合推动癌症治疗的进展

吕建锋

摘要：数学物理在生物医学中的应用在历史上取得了一系列重要的成果，给人类生命健康、社会生产生活带来了重大影响。本文基于癌症的放射性治疗和免疫治疗，论述了将数理科学应用到生物医学当中的重要性，以及多学科融合共同解决这其中问题的必要性：物理学的发明发现能为癌症治疗方法给出基础性的原理验证；而数学和计算机科学可能可以为具有个体差异的癌症制定特异性免疫治疗方案，这或许能够在未来某一天帮助人类攻克癌症。

关键词：生物医学，数理科学，癌症治疗，学科交叉

最近有幸听了一次北京大学韩启德老师的讲座，他从生物医学领域出发，结合自己过去的重要经历和人类历史的发展，讲解了其对学科交叉的理解，提出学科从来就没有固定的界限，学科本来便是在不断地交叉与融合。这确实引发了我非常深刻的思考，当今人们由于太专于某一行业而忽视了这一点，然而学科交叉已经成为科学时代不可替代的研究范式，跳出现有的眼界更有可能迸发新的灵感，解决领域内的某一问题。

过去的半年时间里，我经历了从纯物理学研究转向生物学中应用研究这一人生重大转变，本文就自己所理解的数理科学与生物医学表达自己对癌症治疗领域上学科交叉的观点和想法。立足当下，可以知道物理学在生物医学中的应用为人类生命健康做出卓越贡献，为社会生产生活带来了重大影响；展望未来，与数理高度融合的定量生物学、生物计算能够为生物过程和反应带来更先进更系统的研究方法，有希望为具有个体差异的疾病（如癌症）制定特异性治疗方案。

（图1：生命科学是经历了长期发展与交叉融合的科学，（引自北京大学韩启德老师课件，2021））

生物医学领域与物理学的交叉联系由来已久，当今很多医疗设备背后都有物理学上原理性的重大突破。1901年伦琴因为发现X射线获得第一届诺贝尔物理学奖，因为X射线在不同组织器官中具有较大的穿透性差异，其在生物学成像上的应用有了无可比拟的主导作用，在其之上发展起来的X光片和电子计算机断层扫描（CT）至今仍是重要的医学影像技术；再如2018年诺贝尔物理学奖有一半颁发给了Arthur Ashkin，以表彰其在光镊领域[1]做出的重大贡献，光镊主要依靠激光的光学梯度力捕捉和调控小至纳米级的微观粒子，并可延伸推广至细胞、病毒等领域，这为理解疾病状态提供了重要的探测手段。

人类发掘物理学的原理和定律，目的在于我们如何去理解这个世界；而掌握和运用这些知识和规律，则能为人类生命健康的保障产生积极的影响。

如今在全球各地如火如荼发展起来的质子/重离子癌症放射治疗也是基于物理学上的重要发现：当质子/重离子在介质中传播时，其能损在速度降至较低时会迅速上升，因此在这个阶段其在介质中的电离和能量沉积变得相对重要，在沿传播方向上具有剂量沉积的布拉格峰，这样的峰的存在意味着可以对肿瘤细胞起到比正常组织细胞更强的杀伤效果，将来这一技术的突破和成本的降低或许会成为百万癌症患者的福音。如果不具有学科交叉和融合的思想，布拉格峰终究只是物理学里一种较为奇特的电离峰；肿瘤依旧是在人体中祸患无穷的肿瘤。

（图2：（左图）相比于电子和光子，质子在介质中传播时具有深处的电离峰，可用于治疗体内深处肿瘤[2]；（右图）Varian公司的ProBeam质子治疗系统在全球各地市场发展迅速；（下图）北京大学CLAPA实验室激光质子加速束线[3]，激光驱动的离子加速有望大大降低质子/重离子放疗成本）

学科交叉可以是一门学科在另一门学科上的运用，也可以是多个学科共同发挥作用以处理一个复杂的问题。上述的质子/重离子放疗是一种基于物理学特性的放疗手段，但其实关于放射性治疗本身这也是一个跨越多学科、多时间尺度的复杂问题。如图3所示，在飞秒尺度下发生的主要是入射粒子与物质相互作用的物理过程，粒子与组织细胞的相互作用会直接导致DNA和细胞器的损伤，并由于电离辐射产生大量的自由基；紧接着便过渡到了以秒为尺度的化学过程，自由基与DNA的化学反应同样会对DNA产生间接的损伤作用；在这之后细胞内的一系列信号通路被激发，在生物体内表现出持续长时间的炎症反应和免疫应答过程。因此为了理解和预测放疗的临床效果，从微观层面上理解放疗当中各时间尺度内从原初物理过程到最后生物效应发生是重要的，也是未来仍需探索的。

（图3：放射治疗中物理、化学、生物过程发生时间表，不同的时间尺度具有不同学科过程[4]）

2021年5月10-11日，由百图生科与播禾创新联合主办的首届中国生物计算大会于苏州国际博览中心召开，会议共有李彦宏、鄂维南、施一公等100多位企业和科技的精英参加。大家关于生物和计算机的交叉融合共同谋划了一幅未来波澜壮阔的画卷。就癌症免疫治疗的领域而言，当今癌症免疫疗法中的CAR-T治疗目前对人体正常组织器官也有严重的毒副作用；PD-1/CTLA-4免疫疗法也面临着治愈率低，副作用明显的问题；人们辛苦追寻的癌症通用疫苗（除了病菌感染导致的癌症的疫苗如HPV疫苗）也迟迟没有问世。2012年Stephens等人[5]对100位患乳腺癌女性进行了肿瘤细胞的基因组学分析，他们共发现了超过40个基因突变位点，并构成了73中突变组合。这说明就算对于同一类癌症，肿瘤细胞也往往具有高度的个体特异性，因此实现精准的个体化肿瘤免疫治疗势在必行，而计算机领域高速发展的人工智能和大数据技术提供了很好的途径，如上海交通大学医学院教授、上海市免疫治疗创新研究院创始院长董晨所说：“随着数据越来越多，标签化越来越细致，就可以帮助医院做出更准确的结论预测，帮临床医生将那些治疗效果不好的肿瘤病人挑选出来，再选择其他适合的免疫检查点或靶点进行药物开发和治疗。”正如现在广泛运用的人脸识别一样，往后癌症的特异性也会在大数据时代被一一标定，从而为癌症患者提供个性化的治疗方案。

关于未来生物学中的发展，定量生物学为我们提供了一个非常好的研究思路，基于所观测生物现象而建立起的动力学模型和网络，甚至能为我们预测新的还未发现的生物过程，而这个研究过程本身也是生物学与数学的综合体现。在这里借用施一公先生在首届中国计算生物大会上的发言：“我认为世界所有方法理论，只有数学和物理，即使计算机也仅仅是数学的一种演绎”，正如已发展数百年的物理学，现今已成为实验证实、数学推演和计算机模拟三足鼎立的成熟学科，当下随着计算机科学的高速发展，相信未来生物学与计算机的结合也会大有所为。

参考文献：

[1] Ashkin A . Optical Trapping and Manipulation of Neutral Particles Using Lasers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1997, 94(10):4853-4860.

[2] Subiel, et al, Radiation Research Annual Meeting, Sept. 2014.

[3] Tajima T , Yan X Q , Ebisuzaki T . Wakefield acceleration[J]. Reviews of Modern Plasma Physics, 2020, 4(1):1-72.

[4] MC Vozenin, Hendry J H , Limoli C L . Biological Benefits of Ultra-high Dose Rate FLASH Radiotherapy: Sleeping Beauty Awoken[J]. Clinical Oncology, 2019.

[5] The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer[J]. Nature, 2012, 486(7403):400-404.